Hot-Spot der Medikamentenforschung
Forschende des NFS Strukturbiologie haben das Rätsel eines der wichtigsten Bestandteile der lebenden Zelle gelöst: die Struktur der ABC-Transporter. Dadurch ist er heute als eines der besten Zentren der Welt im Bereich der Strukturbiologie anerkannt.
«Membranproteine haben mich schon immer fasziniert, gerade weil sie so vielfältige Funktionen haben», sagt Kaspar Locher. Er ist Professor am Institut für Molekularbiologie und Biophysik der ETH Zürich und Mitglied der Leitungsgruppe des Nationalen Forschungsschwerpunktes «Strukturbiologie – Molekulare Lebenswissenschaften: Dreidimensionale Struktur, Faltung und Interaktionen». Kaspar Locher ist einer der weltweit renommiertesten Spezialisten im Bereich der ABC-Transporter, einer besonders vielfältigen Art von Membranproteinen, die überall in der belebten Welt vorkommen, so auch im Menschen. Diese Moleküle sind derzeit ein regelrechter «Hot-Spot» der Medikamentenforschung.
Vor drei Jahren gelang Kaspar Locher der Durchbruch: In einer Publikation des englischen Wissenschaftsmagazins «Nature» beschrieb Locher erstmals den Aufbau eines solchen ABC-Transporters in einer speziellen und für die Wissenschaft sehr wichtigen Konfiguration. «Diese Publikation hat weltweit Beachtung gefunden, weil ich darin ein seit langem gesuchtes Ergebnis dargelegt hatte», sagt Locher. «Ein solcher Wurf gelingt einem nur alle zehn Jahre.» Seine Publikation im «Nature» schlug in der Forschungsgemeinschaft ein wie eine Bombe. Denn Kaspar Locher zeigte darin nicht nur, wie ein solches Membranprotein bei der Arbeit aussieht. Seine minutiöse Forschung entlarvte zudem eine von einem amerikanischen Konkurrenten bereits 2001 präsentierte Struktur des ABC-Transporters als Fehler. Die ganze Fachwelt musste sich eines Besseren belehren lassen.
Kaspar Locher weiss, dass die Unterstützung durch den NFS Strukturbiologie sehr wertvoll ist: «Der NFS bietet eine langfristige Finanzierung, die gerade bei hochriskanten Projekten wie der Strukturaufklärung von Membranproteinen sehr wichtig ist. Da kann es schon vorkommen, dass man zwei Jahre forscht und am Ende den Versuch abbrechen muss.»
Doch worum geht es eigentlich? Membran-Transport-Proteine sind Bestandteile der Zellmembran und arbeiten wie Schleusen, die wichtige Stoffe in das Zellinnere tragen und wieder hinausbefördern. Alle ABC-Transporter brauchen für ihre Arbeit Energie, die sie vom ATP-Molekül erhalten, der Treibstoff der Zelle. Sie zeichnen sich durch eine ATP-bindende Stelle aus. Daher rührt auch ihr Name (ATP-Binding-Cassette). Den ABC-Transportern wird eine grosse Rolle in der Frage zugeschrieben, wie gut oder schlecht Medikamente wirken. Heute weiss man zum Beispiel, dass sie für die Resistenz von Krebszellen gegen eine ganze Reihe von Medikamenten verantwortlich sind.
Doch ihr genauer Wirkmechanismus ist noch nahezu unbekannt. Dazu müsste man mehr über das Aussehen der Proteine bei der Arbeit wissen: Wie etwa sieht der ABC-Transporter aus, wenn die Schleusentore – im übertragenen Sinne – gegen das Zellinnere offen sind, wie wenn die Schleuse zu und ein zu transportierender Stoff geladen ist, und wie, wenn die Tore gegen aussen geöffnet werden. Leider gehören Membranproteine zu den am schwierigsten zu erforschenden Stoffen der belebten Welt. Der Grund: Um den genauen Aufbau der Eiweisse klären zu können, muss der Forscher sie dazu bringen, regelmässige Kristalle zu bilden, die in der Folge mit Röntgenstrahlen untersucht werden können. Die Membranproteine aber lassen sich nur sehr schwer kristallisieren, weil sie gleichzeitig aus wasserlöslichen und fettlöslichen Bestandteilen bestehen. Doch solche Hürden kitzeln bei Kaspar Locher den Forscher-Ehrgeiz erst recht heraus: «Ich kann einer solchen Herausforderung nicht widerstehen, ich wollte diese Knacknuss einfach lösen.»
Kaspar Lochers Experimente mit dem ABC-Transporter sind gelungen und in seiner «Nature»-Publikation von 2006 konnte er den Aufbau dieser molekularen Schleusen in einem entscheidenden Stadium zeigen – nämlich in dem Moment, in dem sie ein ATP-Molekül und damit ihren Energielieferanten gebunden haben.
Heute gehört Kaspar Locher zu den weltweit renommiertesten Strukturbiologen. Seine Publikationen werden häufig zitiert. Kein Wunder, dass sich die besten Forschungsförderungsagenturen und internationale Konzerne für seine Ergebnisse interessieren. Nebenbei holte sich der knapp 40-jährige Kaspar Locher im vergangenen Jahr auch noch die Auszeichnung der Föderation der europäischen Gesellschaften für Biochemie (FEBS) für die beste Publikation eines Jung-Forschers, den «Febs Letters Young Scientist Award». Laut Kaspar Locher hat der NFS Strukturbiologie die Bedeutung und das Ansehen aller in Zürich tätigen Gruppen enorm gesteigert. «Hier in Zürich sind mittlerweile so viele hervorragende Forscher tätig, dass die internationale Sichtbarkeit automatisch sehr hoch ist. Heute sind wir weltweit anerkannt als eines der besten Zentren im Bereich der Strukturbiologie.»