Révolution en recherche pharma
Des chercheurs du Pôle de recherche national (PRN) "Biologie structurale – Sciences moléculaires de la vie: structures tridimensionnelles, assemblages et interaction" ont résolu l’énigme d’un des principaux composants de la cellule vivante: la structure du transporteur ABC. Aujour’hui, le PRN est reconnu comme l’un des meilleurs centres mondiaux en biologie structurale.
"Si les protéines membranaires m’ont toujours fasciné, c’est justement en raison de la diversité de leurs fonctions", explique Kaspar Locher. Ce professeur à l’Institut de biologie moléculaire et de biophysique de l’EPF Zurich est également membre du Comité directeur du PNR "Biologie structurale". Kaspar Locher est l’un des spécialistes les plus renommés au monde dans le domaine des transporteurs ABC, une catégorie particulièrement diversifiée de protéines membranaires que l’on retrouve partout dans le monde vivant, y compris chez l’homme. Ces molécules constituent actuellement un véritable point chaud de la recherche dans le domaine des médicaments.
Il y a trois ans, Kaspar Locher a réussi une grande percée: dans le cadre d’une publication parue dans la revue scientifique "Nature", le chercheur a décrit pour la première fois la structure d’un transporteur ABC dans une configuration très importante d’un point de vue scientifique. "Cette publication a retenu l’attention dans le monde entier parce que j’y exposais un résultat que l’on cherchait à obtenir depuis longtemps, explique-t-il. C’est le genre de coup que l’on ne réussit qu’une fois tous les dix ans." Sa publication dans "Nature" a fait l’effet d’une bombe dans la communauté de la recherche. Car en plus de montrer à quoi ressemble ce genre de protéine membranaire lorsqu’elle est en activité, sa recherche minutieuse révélait que la présentation que ses concurrents américains avaient faite en 2001 de la structure du transporteur ABC était erronée. Les spécialistes se voyaient contraints de revoir leur copie.
Kaspar Locher sait à quel point le soutient du PRN "Biologie structurelle" est précieux: "Le PRN offre un financement sur le long terme, ce qui est très important pour des projets à haut risque, comme l’élucidation de la structure des protéines membranaires. C’est un domaine où il arrive que l’on finisse par devoir abandonner l’essai après deux ans de recherche."
Kaspar Locher sait à quel point le soutient du PRN Biologie structurelle est précieux: "Le PRN offre un financement sur le long terme, ce qui est très important pour des projets à haut risque, comme l’élucidation de la structure des protéines membranaires. C’est un domaine où il arrive que l’on finisse par devoir abandonner l’essai après deux ans de recherche."
Mais au fait, de quoi parle-t-on lorsqu’il est question de protéines de transport membranaire? Ces dernières sont des composants de la membrane cellulaire et elles travaillent comme des écluses, qui acheminent d’importantes substances à l’intérieur de la cellule avant de les réacheminer à l’extérieur. Tous les transporteurs ABC ont besoin d’énergie pour effectuer leur travail, un carburant cellulaire que leur fournit la molécule ATP. Les transporteurs ABC sont caractérisés par la présence d’un point de liaison capable de se coupler à l’ATP, appelé cassette de liaison à l’ATP (ATP-Binding-Cassette, d’où l’abréviation ABC). On attribue un rôle majeur aux transporteurs ABC dans l’efficacité des médicaments. On sait par exemple aujourd’hui qu’ils sont responsables de la résistance des cellules cancéreuses à toute une série de substances thérapeutiques.
Mais on ignore encore presque tout de leur mécanisme d’action. On cherche à en savoir davantage sur l’apparence de cette protéine lorsqu’elle est en action: à quoi ressemble par exemple un transporteur ABC lorsque les portes de l’écluse (au sens figuré du terme) sont ouvertes vers l’intérieur de la cellule? Et quand les portes sont fermées au moment du chargement de la substance à transporter? Et lorsque les portes s’ouvrent à nouveau? Malheureusement, les protéines membranaires font partie des substances les plus difficiles à étudier du monde vivant. En effet, afin d’élucider la structure exacte des protéines, les chercheurs doivent leur faire former des cristaux réguliers qui sont ensuite examinés à l’aide de rayons X. Mais les protéines membranaires sont très difficiles à cristalliser, car elles sont composées à la fois d’éléments hydrosolubles et liposolubles. Pourtant, c’est précisément ce genre de défi qui stimule l’orgueil du chercheur, chez Kaspar Locher: "Je suis incapable d’y résister, avoue-t-il. Je voulais à tout prix résoudre ce casse-tête." Kaspar Locher a réussi ses expériences avec le transporteur ABC et ces dernières lui ont permis, en 2006, d’exposer dans "Nature" la structure de ces écluses moléculaires à un stade décisif – au moment où elles venaient de se coupler à une molécule ATP, c’est-à-dire à leur pourvoyeur d’énergie.
Aujourd’hui, Kaspar Locher fait partie des spécialistes les plus renommés au monde dans le domaine de la biologie structurelle. Ses publications sont souvent citées. Rien d’étonnant à ce que les meilleures agences de recherche et des groupes internationaux s’intéressent à ses résultats. A tout juste 40 ans, Kaspar Locher s’est également vu attribuer l’an dernier le "Febs Letters Young Scientist Award", une distinction par laquelle la Fédération des sociétés biochimiques européennes (FEBS) récompense la meilleure publication d’un jeune chercheur. D’après Kaspar Locher, le PRN "Biologie structurelle" a permis à toutes les équipes actives à Zurich d’opérer un bond considérable en termes d’importance et de réputation. "Entre-temps, il y a tellement de chercheurs exceptionnels ici, à Zurich, que la visibilité internationale s’en ressent automatiquement, explique-t-il. Nous sommes aujourd’hui reconnus au plan mondial comme l’un des meilleurs centres en matière de biologie structurelle."